Pesquisa da USP investiga genes que explicam por que centenários resistem à Covid enquanto jovens morrem

Parouhi Darakjian Kouyoumdjian contraiu dengue e Covid-19 ao mesmo tempo em agosto de 2020, mas os sintomas que desenvolveu pareciam mais compatíveis com a dengue. Ela se recuperou bem. O que torna seu caso notável não é apenas a coinfecção rara, mas o fato de que ela tinha cem anos de idade quando isso aconteceu. Hoje, seus genes e células continuam a interessar cientistas da Universidade de São Paulo que tentam desvendar um dos mistérios mais perturbadores da pandemia: por que alguns centenários aparentemente frágeis são infectados e nem sequer apresentam sintomas, enquanto jovens saudáveis, sem qualquer fator de risco conhecido e com acesso a bom atendimento médico, morrem da doença.

A pesquisa é liderada pela geneticista Mayana Zatz, coordenadora do Centro de Estudos do Genoma Humano e de Células-Tronco da USP. Seu trabalho investiga quais genes podem tornar as pessoas mais resistentes ou vulneráveis ao coronavírus. A ciência está procurando nos extremos da pandemia — nos casos de resistência extraordinária e nos de suscetibilidade extrema — para encontrar os pontos fracos do Sars-CoV-2. O vírus é um assassino em massa, mas deixa flancos expostos, visíveis mais facilmente nessas situações limite.

Zatz está convencida, baseada em dados epidemiológicos recentes, de que os resistentes são mais frequentes do que os suscetíveis a agravamento. O problema é que ainda assim são milhões os vulneráveis, e até agora não há como identificá-los. Tampouco é fácil encontrar os resistentes porque não há como saber quem foi ou não exposto ao vírus, devido à baixa testagem no Brasil. Os centenários com teste PCR positivo são resistentes evidentes, assim como jovens sem comorbidades que faleceram — esses são os casos que a equipe estuda com prioridade.

O que torna a Covid-19 diferente de outras doenças é sua complexidade genética. Na Aids, a resistência está associada a uma mutação específica no gene CCR5, que bloqueia o vírus. Na Covid-19, não é um único gene que explica por que centenários com comorbidades escapam ilesos enquanto jovens morrem. É um conjunto de genes que parece estar envolvido. A vulnerabilidade também não está associada a um gene só. Identificar essas características promete revelar mecanismos fundamentais da doença e abrir caminho para novas vacinas e medicamentos. Há também aplicações mais imediatas: Zatz quer entender, por exemplo, por que algumas pessoas produzem mais anticorpos em resposta à vacina do que outras.

O estudo examina múltiplos grupos. Além de centenários sobreviventes e jovens que faleceram, a pesquisa investiga mais de oitenta nonagenários que se curaram ou sequer manifestaram sintomas mesmo testando positivo; cem casais discordantes, definidos como aqueles em que um cônjuge adoeceu com gravidade ou morreu enquanto o outro nada teve; e gêmeos igualmente expostos ao coronavírus. O trabalho com jovens que morreram sem qualquer comorbidade — quarenta e cinco indivíduos até o momento — é realizado em parceria com Paulo Saldiva, professor titular do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina da USP.

Os centenários parecem frágeis, mas são o grupo mais resistente, segundo Zatz. Aguentam qualquer desaforo do ambiente. Seu grupo estuda treze centenários. A meta é sequenciar o genoma deles, multiplicar suas células em laboratório, obter células-tronco e estudar como essas células respondem ao Sars-CoV-2, inclusive às variantes. Parouhi foi uma das primeiras participantes. Nasceu no que hoje é a Armênia, mas chegou ao Brasil aos seis anos fugindo do massacre dos armênios pelos turcos. Seu filho, o médico João Aris Kouyoumdjian, de sessenta e sete anos, conta que a mãe passou fome e muitas dificuldades, mas sempre teve saúde férrea. Ela continua muito bem, com apenas alguns problemas de visão e audição naturais do envelhecimento, já tomou as duas doses da vacina e está ansiosa pelo fim da pandemia.

Outra participante é uma mulher de cento e seis anos que sobreviveu à gripe espanhola de 1918-1919 e à Covid-19 em 2020. Há também uma senhora de cento e quatro anos que não tem um rim e nem por isso a Covid-19 agravou. Ainda mais notável é uma idosa de cento e quatorze anos, da Paraíba, que faleceu no ano passado por causas não relacionadas à pandemia. Segundo Zatz, era a pessoa mais velha a sobreviver à Covid-19. Suas células extraídas da pele para cultivo em laboratório normalmente morreriam se não fossem congeladas em poucas horas, mas as dela demoraram cinco dias para chegar a São Paulo e não apenas não morreram como se mostraram excepcionalmente ativas.

Nos jovens que agravam terrivelmente e morrem de Covid-19 sem comorbidades conhecidas, cientistas especulam que pode haver uma resposta imunológica deficiente controlada por uma configuração genética desfavorável. O trabalho de Saldiva com Marisa Dolhnikoff e Renata Monteiro é pioneiro em autópsias não-invasivas de vítimas da Covid-19. Entre o grupo inicial de quarenta e cinco vítimas jovens autopsiadas estavam quatro gestantes, dois bebês de mães com Covid-19 e seis crianças com menos de doze anos. O sequenciamento genético de duas dessas crianças já revelou que não apenas elas não tinham qualquer doença além da Covid-19 como tampouco apresentavam qualquer variação genética conhecida associada à vulnerabilidade. Saldiva enfatiza que nunca é fácil — é impossível se acostumar com autópsias de crianças — mas seu grupo é o que mais publicou estudos com autópsias de Covid-19 no mundo, mais de cento e dez.

Zatz acrescenta que estudos nos EUA indicaram a existência de pelo menos três genes do sistema imunológico que podem estar associados a uma maior vulnerabilidade. A resistência pode ser ainda mais complexa. Há pistas de que o chamado sistema HLA está envolvido. O sistema HLA é crucial nas defesas — é ele que identifica e reage a invasores como vírus. Mas caçar alterações no HLA é como procurar agulha em palheiro. Seus genes, seis principais e mais de cem relacionados, estão no cromossomo 6, e há mais de vinte e dois mil alelos conhecidas. Esse é um estudo de longo prazo que pode ajudar a combater esta e as próximas pandemias.