El microbioma intestinal determina reacciones adversas a las vacunas como la fiebre

Hace poco más de medio siglo, la vacunación ha salvado más de 154 millones de vidas en el mundo. Y sin embargo, el miedo a los efectos secundarios sigue siendo uno de los obstáculos más persistentes para que las personas se vacunen, un fenómeno que la Organización Mundial de la Salud ya reconoce como uno de los diez principales riesgos para la salud global. Un nuevo estudio publicado esta semana en la revista Science sugiere que parte de la respuesta a por qué algunas personas experimentan fiebre y malestar después de una vacuna mientras que otras apenas sienten nada podría estar escrita en el código microscópico de nuestro propio cuerpo: específicamente, en la composición del microbioma intestinal.

Los investigadores, liderados por Ruth Ley del Instituto Max Planck de Biología en Alemania, estudiaron a 171 adultos sanos que recibieron una vacuna de ARNm contra el SARS-CoV-2. Lo que encontraron fue sorprendente: quienes desarrollaron fiebre (definida como un aumento de temperatura de al menos 0,8 grados centígrados) compartían características biológicas particulares. Tenían inflamación intestinal de bajo grado y sus microbiomas digestivos eran especialmente ricos en bacterias de la familia Lachnospiraceae. Estas bacterias producen una proteína llamada flagelina, que actúa como un disparador capaz de activar vías inmunitarias inflamatorias e intensificar las reacciones asociadas a la vacunación.

Para determinar si esta asociación era causal y no solo coincidencia, los científicos realizaron una serie de experimentos. Tomaron microbiomas humanos asociados con la fiebre y los introdujeron en organoides intestinales humanos en laboratorio, observando que provocaban respuestas inflamatorias más intensas. Luego transfirieron estos microbiomas a ratones libres de gérmenes y vieron que generaban una respuesta vacunal más fuerte. Los hallazgos sugieren que la flagelina microbiana contribuye a un estado de predisposición inflamatoria más elevada. Cuando la vacunación proporciona un estímulo inmunitario potente, las personas que ya parten de un nivel basal de inflamación más alto pueden generar una respuesta sistémica más intensa. En una cohorte independiente de más de mil adultos que recibieron la vacuna, el patrón se repitió: bacterias de la familia Lachnospiraceae eran más abundantes en quienes reportaron reacciones sistémicas como fiebre, dolor de cabeza y dolor muscular.

Ley es cuidadosa al señalar que el microbioma no es la única explicación para los efectos adversos de las vacunas. La edad, el sexo, la exposición previa al antígeno, el tipo de vacuna y el estado inmunitario subyacente de cada persona influyen todos en cómo reaccionará alguien a una inyección. Incluso dentro del microbioma, es improbable que la flagelina sea el único mecanismo en juego. Pero lo que sí descubrieron es que la producción de flagelina microbiana puede modificarse mediante la dieta. En experimentos de laboratorio, ciertos aditivos alimentarios aumentaron la producción de esta proteína, y una dieta de estilo occidental exacerbó las reacciones a la vacuna en ratones. Los participantes que seguían dietas vegetarianas o veganas tenían menos probabilidades de presentar fiebre, aunque Ley advierte que esta observación se basó en datos autodeclarados de solo 46 participantes. La científica es explícita: no han demostrado que modificar la dieta antes de la vacunación prevenga los efectos secundarios. Por ahora, solo han encontrado una asociación entre la dieta habitual y la aparición de fiebre, y mediante estudios experimentales han demostrado que la dieta puede alterar la producción de flagelina y la inflamación asociada. Esto convierte a la dieta en un factor interesante para futuros estudios de intervención, pero el siguiente paso consiste en comprobarlo adecuadamente en seres humanos.

Yvelise Barrios, del grupo de Vacunas de la Sociedad Española de Inmunología, aplaude la investigación pero plantea dudas sobre su impacto real. Considera que los hallazgos podrían formar parte de la explicación de por qué surgen reacciones a las vacunas, aunque no sea el cuadro completo. Desde la realidad del día a día, duda que cambiar la dieta sea un antes y un después en la prevención de efectos secundarios. Barrios también hace un apunte crítico sobre cómo interpretar estos resultados: no porque alguien tenga fiebre significa que ha respondido mejor a la vacuna. No se puede usar la fiebre como medida de protección vacunal. Ley coincide en este punto. Aunque estudios previos han demostrado que el microbioma puede influir en la respuesta de anticuerpos a las vacunas en ciertos contextos, eso no fue lo que encontraron en su investigación. La naturaleza del microbioma se asoció más con la fiebre que con la respuesta a anticuerpos. No se debe asumir que tener fiebre más alta implica una mejor protección vacunal, ni que reducir esta respuesta inflamatoria necesariamente disminuiría la protección. Tampoco estudiaron la protección a largo plazo, por lo que su estudio no puede determinar si estas diferencias en el microbioma influyen en la duración de la inmunidad vacunal.

El inmunólogo Bali Pulendran, en un comentario adjunto al estudio, describe la vacunación como un "Big Bang inmunológico": una cascada de procesos moleculares que culminan en la creación de un ejército de linfocitos de memoria capaces de identificar y atacar un patógeno determinado. Así como los cosmólogos se preguntan qué existía antes del Big Bang que creó el universo, los inmunólogos quieren saber qué ocurre en los momentos previos a ese big bang inmunológico que sucede con una vacuna o una infección. El estado inmunitario basal refleja toda una vida de interacciones con microbios y vacunas, y está influido por la edad, la genética, el metabolismo, las exposiciones ambientales y las señales provenientes del microbioma intestinal. Este estado inmunitario preexistente puede predecir la magnitud de la respuesta inmunitaria a la vacunación. Los resultados de esta investigación ponen el foco sobre ese estado basal —que incluye el microbioma, la inflamación basal y el metabolismo— existente antes de la vacunación. Comprender las interacciones entre estos factores podría permitir, con el tiempo, que los clínicos predigan no solo qué tan bien responderá una persona a una vacuna, sino también cómo se sentirá después de recibirla.