Zanidatamabe melhora sobrevida em câncer gástrico HER2-positivo avançado

Por mais de uma década, o tratamento padrão para pacientes com câncer avançado do estômago, junção esofagogástrica ou esôfago que expressam o receptor HER2 tem sido a combinação de trastuzumabe com quimioterapia, às vezes acompanhada de pembrolizumabe dependendo de marcadores inflamatórios. Apesar desses avanços, a realidade clínica permanece sombria: a sobrevida global mediana fica em torno de 20 meses. Essa cifra, repetida ano após ano, sinalizava aos oncologistas que algo mais era necessário.

Em maio de 2026, o New England Journal of Medicine publicou os resultados do HERIZON-GEA-01, um estudo que testava se uma molécula chamada zanidatamabe poderia fazer melhor. Diferentemente do trastuzumabe, que se liga a um único ponto do receptor HER2, o zanidatamabe é um anticorpo biespecífico capaz de agarrar simultaneamente dois locais distintos da mesma proteína, uma estratégia teórica que prometia maior eficácia. O estudo foi conduzido em 225 centros espalhados por 33 países, envolvendo 914 pacientes com doença irressecável ou metastática que nunca haviam recebido tratamento sistêmico anterior. Os participantes foram divididos em três grupos: zanidatamabe com tislelizumabe (um inibidor de PD-1) e quimioterapia; zanidatamabe apenas com quimioterapia; ou o tratamento padrão com trastuzumabe e quimioterapia.

Os números revelaram um ganho claro em sobrevida livre de progressão, o tempo até a doença piorar. Ambos os braços contendo zanidatamabe atingiram uma mediana de 12,4 meses sem progressão, comparado a 8,1 meses no grupo controle — uma redução de 35% a 37% no risco de piora ou morte. As taxas de resposta objetiva foram altas em todos os grupos, variando entre 65,7% e 70,7%, mas as respostas completas e a duração das respostas foram mais frequentes com zanidatamabe. Quando se olhou para sobrevida global, o quadro ficou mais nuançado. O grupo que recebeu zanidatamabe com tislelizumabe alcançou 26,4 meses de sobrevida mediana contra 19,2 meses com trastuzumabe — uma diferença de sete meses que atingiu significância estatística. Porém, o grupo que recebeu zanidatamabe sem o imunoterápico apresentou 24,4 meses, uma melhora numérica que não cruzou o limiar estatístico pré-especificado.

O preço dessa eficácia foi um perfil de toxicidade mais exigente. Eventos adversos grau 3 ou superior ocorreram em 83,3% dos pacientes no braço com zanidatamabe e tislelizumabe, 73,8% naqueles que receberam zanidatamabe sozinho, e 74,5% no grupo controle. A diarreia emergiu como o principal efeito colateral associado ao zanidatamabe, afetando aproximadamente 80% dos pacientes em qualquer grau e 20% a 24,8% em grau 3 ou superior — comparado a 12,9% no braço com trastuzumabe. Reações infusionais também foram mais frequentes, embora geralmente controláveis com manejo adequado.

Os editores que analisaram o estudo levantaram questões importantes sobre sua interpretação. Primeiro, notaram uma possível inconsistência na forma como eventos adversos fatais foram relatados: a tabela apresentava incidências de 9,5%, 8,2% e 7,3% para os três braços, enquanto o texto descrevia apenas 2,4%, 0,3% e 1,3% de eventos fatais relacionados ao tratamento. Essa discrepância sugere que a tabela incluía todos os óbitos, independentemente de causalidade, enquanto o texto se referia apenas aos diretamente atribuíveis ao medicamento — uma distinção que não estava claramente sinalizada. Segundo, o estudo foi desenhado antes do pembrolizumabe se tornar padrão para pacientes HER2-positivos com alta expressão de PD-L1, deixando em aberto se o benefício observado se mantém em populações com baixa inflamação. Terceiro, a ausência de ganho estatisticamente significativo em sobrevida global para zanidatamabe sem imunoterapia levanta a questão de se simplesmente trocar o anticorpo anti-HER2 é suficiente, ou se a combinação com imunoterapia é essencial.

O que fica claro é que zanidatamabe com tislelizumabe representa um avanço real para pacientes com câncer gastroesofágico HER2-positivo avançado, estendendo a sobrevida mediana em sete meses e oferecendo respostas mais duráveis. Mas a diarreia frequente e os eventos adversos mais comuns exigirão estratégias de manejo cuidadoso. Análises futuras de sobrevida global, já planejadas, deverão esclarecer se o benefício se sustenta e em quais subgrupos de pacientes essa nova abordagem oferece o maior ganho.