Identifican por qué las mujeres son más vulnerables al alzhéimer

Las mujeres desarrollan Alzheimer a una tasa que duplica la de los hombres. Durante años, los investigadores atribuyeron esta disparidad principalmente a la mayor longevidad femenina. Pero un equipo del Instituto de Neurociencias, centro conjunto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas y la Universidad Miguel Hernández de Elche, ha identificado algo más profundo: un mecanismo biológico específico que amplifica la vulnerabilidad de las mujeres a la enfermedad.

El hallazgo gira en torno a una vía del sistema inmunitario llamada señalización por interferón. Normalmente, este mecanismo actúa como defensa contra infecciones virales. Pero cuando permanece activado de forma prolongada, puede desencadenar procesos inflamatorios que dañan el cerebro. Los investigadores descubrieron que en mujeres con Alzheimer, esta vía se activa con una intensidad significativamente mayor que en hombres, incluso cuando ambos grupos presentan grados similares de patología cerebral.

Para llegar a esta conclusión, el equipo analizó muestras de tejido cerebral de pacientes fallecidos con Alzheimer. Los genes asociados a la respuesta por interferón mostraban una activación mucho más pronunciada en las mujeres. Luego confirmaron el patrón en modelos animales: las hembras de ratón presentaban una respuesta por interferón más intensa que los machos, acompañada de mayor inflamación cerebral y daño neuronal más severo. Mediante técnicas avanzadas de secuenciación de ARN, identificaron a la microglía —las células inmunitarias principales del cerebro— como el foco central de esta activación desproporcionada.

Pero el equipo no se detuvo en la observación. Querían saber si esta activación era simplemente una consecuencia del Alzheimer o si jugaba un papel activo en su progresión. Utilizando modelos experimentales, demostraron que activar la señalización por interferón era suficiente para desencadenar cambios asociados a la enfermedad: inflamación cerebral y deterioro de los circuitos relacionados con la memoria. Cuando potenciaron esta vía específicamente en la microglía, los cambios neuroinflamatorios y neurodegenerativos se agravaron. Lo inverso también fue cierto: al bloquear farmacológicamente la proteína STING, una pieza clave para la activación del interferón, la neuroinflamación disminuyó, las alteraciones neuropatológicas se atenuaron y el rendimiento en pruebas de memoria espacial mejoró en las hembras del modelo experimental.

José P. López-Atalaya, quien lideró el estudio publicado en Journal of Neuroinflammation, explicó que durante años sabían que las mujeres desarrollaban la enfermedad con mayor frecuencia, pero desconocían los mecanismos biológicos subyacentes. "Nuestros resultados muestran que la respuesta por interferón está mucho más activada en las mujeres con Alzheimer y que esta activación excesiva puede contribuir tanto a las alteraciones cerebrales como al deterioro de la función cognitiva", señaló.

Los investigadores reconocen que sus resultados provienen principalmente de modelos animales y que serán necesarios futuros estudios clínicos para determinar si este enfoque puede aplicarse a pacientes humanos. Sin embargo, consideran que los hallazgos abren una línea de investigación prometedora. La modulación farmacológica de la señalización por interferón podría convertirse en una estrategia para reducir la neuroinflamación y preservar la función cerebral en mujeres con Alzheimer.

El trabajo contó con participación de investigadores de múltiples instituciones españolas y financiación de organismos como la Agencia Estatal de Investigación, la Fundación La Caixa y la Fundación Pasqual Maragall. Lo que comenzó como una pregunta sobre por qué las mujeres enfrentan mayor riesgo ha evolucionado hacia una comprensión más profunda de los mecanismos inmunitarios que subyacen a la enfermedad, abriendo la puerta a tratamientos dirigidos específicamente a este patrón de género.