Stanford descubre que el cerebro se formó a partir de dos órganos que evolucionaron por separado

Un equipo de investigadores de Stanford Medicine acaba de cuestionar una creencia que ha dominado la biología del desarrollo durante décadas: la idea de que todas las regiones del cerebro surgen de un mismo tipo de célula embrionaria. Lo que encontraron es más complejo y, potencialmente, más útil para entender enfermedades devastadoras como la esclerosis lateral amiotrófica y la atrofia muscular espinal.

El trabajo, publicado esta semana en Nature Neuroscience, rastreó el destino de células en embriones de ratón, estudió células madre humanas y comparó los patrones con otras especies. La conclusión central es que desde las primeras etapas del desarrollo embrionario, durante un período crítico llamado gastrulación, emergen dos grupos de células completamente distintos. Uno, marcado por la expresión del gen Otx2, forma el cerebro anterior y el cerebro medio, las regiones asociadas con el lenguaje, la conciencia y el razonamiento abstracto. El otro, identificado por el gen Gbx2, origina el cerebro posterior, que contiene los circuitos que regulan funciones automáticas indispensables: la respiración, el ritmo cardíaco, el sueño y el control de los músculos de la cara, la lengua y la garganta. En los embriones estudiados, estos dos linajes no se superponen; discurren en paralelo desde el inicio.

Kyle M. Loh, profesor asociado de Stanford y líder del equipo, subraya que por primera vez se ha demostrado que la parte anterior del cerebro surge de una célula progenitora totalmente diferente de la que origina la parte posterior. Pero es importante aclarar qué significa esto: el estudio describe el origen de esos tejidos, no una separación funcional absoluta en el cerebro adulto, cuyos circuitos permanecen conectados e interdependientes. No se trata de tener dos cerebros independientes, sino de reconocer que su construcción sigue dos caminos distintos desde el principio.

Lo que hace que este descubrimiento sea especialmente relevante es lo que los investigadores encontraron sobre la cromatina, la forma en que el ADN se organiza dentro de cada célula. Esa organización determina qué genes puede activar una célula y, por lo tanto, en qué tejido puede convertirse. Desde muy temprano, las células destinadas a la parte anterior y las que formarán la posterior presentan configuraciones de cromatina diferentes. Incluso cuando los investigadores expusieron estas células a señales químicas que normalmente orientan el desarrollo de otros tejidos nerviosos, las precursoras anteriores no se convirtieron en posteriores, ni ocurrió lo contrario. Las células parecían estar bloqueadas en su destino desde el comienzo. Rayyan T. Jokhai, estudiante de posgrado y coautor principal del trabajo, sugiere que este hallazgo puede explicar por qué muchos intentos previos por crear neuronas del tronco encefálico en laboratorio fracasaron: probablemente comenzaban con células precursoras correspondientes a otra región cerebral, un punto de partida que ninguna señal química podría corregir.

La consecuencia más inmediata del estudio está en el laboratorio. Una vez identificada la ruta correcta, el equipo logró obtener neuronas motoras funcionales del cerebro posterior a partir de células madre pluripotentes humanas, específicamente neuronas de zonas vinculadas con el control de los músculos de la cara y la deglución. Las células obtenidas mostraron características eléctricas de células nerviosas funcionales: registraron potenciales de acción, los impulsos eléctricos con los que las neuronas transmiten información, y expresaron marcadores propios de áreas del cerebro posterior relacionadas con el control muscular. Esto no es una terapia disponible ni la creación de un cerebro completo en una placa de cultivo, pero sí representa un modelo celular para estudiar cómo se desarrollan y funcionan neuronas que hasta ahora habían sido especialmente difíciles de producir.

Ese avance abre una puerta importante para enfermedades que comprometen neuronas del cerebro posterior. La atrofia muscular espinal, o AME, figura entre las principales causas genéticas de muerte en menores de un año. La esclerosis lateral amiotrófica, o ELA, suele diagnosticarse entre los 40 y los 70 años y puede afectar tanto estructuras anteriores como posteriores del cerebro. En ambas enfermedades, el deterioro de determinadas neuronas compromete la deglución y la respiración. Cuando las neuronas que controlan la lengua, la garganta y otros músculos dejan de funcionar, la dificultad para tragar aumenta el riesgo de que alimentos o líquidos entren en las vías respiratorias y provoquen neumonía. En etapas avanzadas, también puede perderse la capacidad de respirar sin asistencia. Hasta ahora, investigar con detalle esas células ha sido una tarea limitada por la falta de tejido accesible. El método presentado permite obtener neuronas humanas del cerebro posterior y podría utilizarse para crear modelos de enfermedad a partir de células de pacientes, permitiendo a los científicos comparar el comportamiento de neuronas sanas y afectadas, evaluar mecanismos de daño y probar compuestos en fases preclínicas.

El estudio también reconstruyó una posible historia evolutiva. Los autores identificaron señales compatibles con esta organización dual en embriones de pollo, pez cebra y gusano bellota, un invertebrado marino que comparte con los vertebrados un ancestro lejano. La conservación del patrón durante al menos 550 millones de años lleva al equipo a proponer que los sistemas neurales anterior y posterior existían por separado en antepasados remotos y luego quedaron integrados en un mismo órgano. Las medusas, alejadas de los humanos por entre 600 y 700 millones de años de evolución, poseen sistemas nerviosos en extremos distintos de su cuerpo. La propuesta no reescribe por sí sola toda la historia evolutiva del cerebro, pero ofrece una explicación para una paradoja aparente: un órgano que opera de manera coordinada en la vida adulta puede haberse formado a partir de dos programas de desarrollo muy antiguos, cada uno con reglas propias. Los autores, con participación de científicos del Instituto de Tecnología de California y de la Universidad de California en San Francisco, planean extender el análisis hacia la médula espinal y estudiar con más detalle cómo la AME y la ELA alteran las neuronas del cerebro posterior.