Propionato de imidazol: la molécula bacteriana que anticipa infartos e ictus

Iñaki Robles-Vera trabaja en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, en el grupo del Dr. David Sancho, donde ha pasado años persiguiendo una pregunta que la medicina cardiovascular ha dejado sin responder: ¿cómo se puede saber que alguien va a sufrir un infarto o un ictus antes de que las placas de colesterol ya hayan colonizado sus arterias y el daño sea casi irreversible?

La aterosclerosis mata. Es responsable de la mayoría de los infartos de miocardio e ictus. Los tratamientos han mejorado, pero llegan tarde. El diagnóstico tradicional espera a que las lesiones sean visibles en las arterias, cuando ya es difícil revertir lo que ha sucedido. Robles-Vera decidió cambiar eso. Su investigación, publicada en Nature y reconocida este año con un Premio de Innovación Científica para Jóvenes Investigadores de la Fundación Pfizer en la categoría de Investigación Básica, identifica por primera vez al propionato de imidazol como un culpable causal en el desarrollo de la enfermedad.

El propionato de imidazol es una molécula producida por ciertas bacterias de la microbiota intestinal. Lo que hace especial este descubrimiento es que podría servir para dos cosas simultáneamente: detectar a las personas en riesgo años antes de que aparezcan las primeras lesiones arteriales, y desarrollar nuevos tratamientos dirigidos contra el mecanismo molecular que la molécula activa. La idea es intervenir mucho antes, cuando aún hay tiempo de prevenir.

Todo comenzó con el proyecto PESA del CNIC, impulsado por Banco Santander, que buscaba estudiar cómo se desarrolla la enfermedad cardiovascular en personas aparentemente sanas. Robles-Vera y su equipo, con el trabajo inicial de la Dra. Annalaura Mastrangelo, observaron algo inesperado: personas que presentaban aterosclerosis activa tenían niveles elevados de propionato de imidazol en sangre, incluso aunque no tuvieran placas detectables aún. Un grupo de investigadores sueco llegó a conclusiones similares de forma independiente. Para confirmar que el metabolito estaba realmente implicado, utilizaron ratones genéticamente modificados predispuestos a la enfermedad. Cuando les administraban propionato de imidazol, la formación de placas aumentaba. Lo sorprendente fue descubrir que la molécula inducía una inflamación sistémica generalizada, precisamente la que aceleraba toda la progresión de la aterosclerosis. El metabolito activaba un receptor que los científicos conocían desde hacía años pero que nunca había sido conectado con la enfermedad cardiovascular. Eso fue el punto de quiebre: no solo explicaba el mecanismo, sino que señalaba una diana terapéutica completamente nueva.

La aplicación diagnóstica es clara en la mente de Robles-Vera. En el futuro, una analítica rutinaria podría medir el propionato de imidazol al igual que hoy se mide el colesterol o la glucosa. Eso permitiría identificar a personas con riesgo cardiovascular años antes de que las técnicas de imagen muestren las primeras lesiones. El mismo marcador podría ayudar al diagnóstico precoz de resistencia a la insulina o daño cardiaco sin síntomas. Pero hay un obstáculo técnico: actualmente la medición requiere espectrometría de masas, una técnica cara y no disponible en todos los hospitales. El objetivo es desarrollar métodos mucho más simples, como un ELISA o incluso una prueba de tira colorimétrica que funcione con una gota de sangre. Además, será necesario establecer cuáles son los niveles normales del metabolito en distintas poblaciones, porque la microbiota varía según la alimentación y el estilo de vida. Los valores normales probablemente no serán iguales en España que en otros países.

La segunda contribución del trabajo es terapéutica. Una vez identificado el receptor del proceso inflamatorio, los investigadores buscaron en la literatura científica hasta encontrar un compuesto químico capaz de bloquearlo de manera específica. Tanto mediante bloqueo genético como usando ese compuesto en ratones alimentados con dieta rica en grasas, consiguieron reducir significativamente la progresión de la aterosclerosis. Un fármaco específico para pacientes aún está lejos, pero el siguiente paso es claro: desarrollar moléculas seguras que puedan evaluarse en ensayos clínicos. Lo importante, subraya Robles-Vera, es que se ha abierto una vía completamente nueva. Hasta ahora la aterosclerosis se asociaba principalmente al colesterol, la hipertensión o la obesidad. Ahora hay un nuevo actor en escena.

Robles-Vera es consciente de que su trabajo se inscribe en un movimiento más amplio: el papel creciente de la microbiota como elemento central en la investigación biomédica. La microbiota es la principal productora de metabolitos capaces de influir en todo el organismo, pero intervenir directamente en ese ecosistema es complejo debido a su enorme diversidad. Modificar una especie bacteriana podría alterar el equilibrio de todo el conjunto. Por eso su grupo ha optado por bloquear el efecto del metabolito una vez producido, en lugar de intentar impedir que las bacterias lo sinteticen. Otros equipos están explorando esa segunda estrategia, que Robles-Vera considera interesante pero aún muy especulativa. Advierte también contra el marketing que rodea a la microbiota. La alimentación influye de forma muy importante en la composición microbiana y en los metabolitos que produce, pero cada persona tiene una microbiota distinta. Él es defensor de la dieta mediterránea: variada, rica en frutas, verduras, legumbres, cereales integrales y pescado poco graso. Esa es donde existe la evidencia más consistente.

Mientras tanto, el equipo del CNIC explora nuevos metabolitos con efectos positivos en la salud cardiovascular. Desde sus inicios en investigación con el Dr. Juan Duarte, Robles-Vera ha estudiado cómo la microbiota participa en hipertensión, lupus y síndrome metabólico. No todos los metabolitos son perjudiciales. Algunos tienen efectos protectores, y comprender cómo actúan abre nuevas oportunidades terapéuticas. Aunque la aplicación clínica del propionato de imidazol requiere aún nuevos estudios, Robles-Vera considera que el hallazgo marca un punto de inflexión. Solo conocemos una pequeña parte de lo que puede hacer la microbiota. Cada descubrimiento acerca a una medicina más preventiva y personalizada.