El cúmulo se desmorona cuando el calcio se acumula
Desde la planta Digitalis, usada en medicina durante siglos para calmar el corazón, emerge ahora una posibilidad inesperada: disolver los pequeños racimos de células cancerosas que viajan por la sangre y siembran metástasis en órganos distantes. Un ensayo clínico con nueve mujeres en Zúrich ha demostrado que la digoxina, al bloquear bombas celulares de sodio y potasio, desintegra esos cúmulos y reduce su capacidad de prosperar lejos del tumor original. En un mundo donde siete millones de personas mueren cada año por cánceres diseminados, este hallazgo no promete una cura, pero sí una nueva forma de interrumpir el viaje mortal de la enfermedad.
- El cáncer metastásico mata a millones cada año porque las células tumorales viajan en grupo por la sangre, y cuanto mayor es el cúmulo, más probable es que funde un nuevo tumor en pulmones, hígado o cerebro.
- La digoxina, un fármaco cardíaco de décadas de antigüedad, bloquea las bombas de sodio y potasio en las membranas cancerosas, acumulando calcio en su interior y deshaciendo el pegamento que mantiene unidos los racimos.
- En el ensayo clínico publicado en Nature Medicine, el tamaño promedio de los cúmulos circulantes se redujo en 2,2 células —una cifra pequeña que, en grupos de apenas unos pocos elementos, representa una diferencia crítica en su capacidad de implantarse.
- La digoxina no destruye células cancerosas individuales ni elimina el tumor primario, por lo que los investigadores proponen combinarla con fármacos que sí maten directamente las células malignas, en una estrategia de doble frente.
- La empresa Page Therapeutics ya trabaja en moléculas mejoradas basadas en digoxina, mientras los investigadores de la ETH Zúrich exploran si el mismo mecanismo puede frenar la diseminación en cánceres de próstata, colorrectal, páncreas y melanoma.
Nueve mujeres con cáncer de mama avanzado recibieron una dosis baja de digoxina durante una semana. Lo que ocurrió en su sangre fue silencioso pero significativo: los pequeños racimos de células cancerosas que circulaban por su torrente sanguíneo comenzaron a desintegrarse.
El cáncer metastásico es el que ha escapado del tumor original para colonizar otros órganos. Alrededor de siete millones de personas mueren cada año por esta causa. Cuando el cáncer de mama se disemina, la supervivencia cae en picada: los tratamientos pierden eficacia y la vida se acorta de forma drástica.
El mecanismo es microscópico pero devastador. Las células cancerosas se liberan continuamente hacia el torrente sanguíneo, algunas solas y otras agrupadas en cúmulos de hasta una docena. Estos racimos tienen más probabilidad de implantarse en órganos distantes y fundar nuevos tumores. Cuanto más grandes, más peligrosos.
Investigadores de la ETH Zúrich identificaron el punto débil de estos cúmulos: las bombas de sodio y potasio en la membrana de cada célula. La digoxina las bloquea, provoca acumulación de calcio en el interior celular y deshace el pegamento que mantiene unido el racimo. El cúmulo se desmorona.
El ensayo clínico, publicado en Nature Medicine, mostró una reducción promedio de 2,2 células por cúmulo. En grupos de apenas unos pocos elementos, esa diferencia es suficiente para reducir significativamente las probabilidades de metástasis exitosa.
Sin embargo, la digoxina no mata células cancerosas por sí sola. Por eso los investigadores proponen usarla junto con fármacos que sí destruyan directamente las células malignas: una estrategia de dos frentes que combine la disolución de los cúmulos con el ataque directo al cáncer.
Descubierta su acción anticancerosa en 2019 tras probar más de 2.400 sustancias, la digoxina —derivada de la planta Digitalis— inspira ahora el desarrollo de moléculas mejoradas en la empresa Page Therapeutics. Los investigadores ya exploran su eficacia en cánceres de próstata, colorrectal, páncreas y melanoma.
Nueve mujeres con cáncer de mama avanzado recibieron una dosis baja de digoxina durante una semana. El fármaco, conocido desde hace décadas por estabilizar el ritmo cardíaco en pacientes con insuficiencia cardíaca, hizo algo inesperado en sus cuerpos: desintegró los pequeños racimos de células cancerosas que circulan por la sangre y amenazan con sembrar tumores en otros órganos.
El cáncer metastásico es el que se ha propagado más allá del tumor original. Cuando una mujer recibe ese diagnóstico de cáncer de mama diseminado, sus opciones se reducen drásticamente. Alrededor de siete millones de personas mueren cada año en el mundo por tumores que han migrado a otros sitios del cuerpo. Decenas de miles de esas muertes son mujeres con cáncer de mama que ha escapado del pecho. Una vez que ocurre la metástasis, la supervivencia cae en picada. Los medicamentos dejan de funcionar. La enfermedad avanza. La vida se acorta.
Lo que sucede en el cuerpo es casi microscópico pero devastador. Las células cancerosas se liberan continuamente del tumor primario hacia el torrente sanguíneo. Algunas viajan solas. Otras se agrupan, formando pequeños cúmulos de hasta una docena de células. Estos racimos circulantes tienen una ventaja: cuando se depositan en un órgano distante, tienen más probabilidad de prosperar y crear nuevos tumores. Cuanto más grande sea el cúmulo, más probable es que logre establecerse. Cuanto más pequeño, menos oportunidades tiene.
Un equipo de investigadores de la Escuela Politécnica Federal de Zúrich, junto con colegas de hospitales universitarios en Basilea y Zúrich, identificó el punto débil de estos cúmulos. En la membrana de cada célula cancerosa hay bombas de sodio y potasio que regulan el flujo de estos minerales. La digoxina bloquea esas bombas. Cuando se bloquean, el calcio se acumula dentro de las células. Esa acumulación debilita el pegamento que mantiene unidas las células del cúmulo. El racimo se desmorona.
En el ensayo clínico, publicado en Nature Medicine, el tamaño promedio de los cúmulos se redujo en 2,2 células. Parece poco. Pero cuando el cúmulo típico tiene apenas un puñado de células, esa reducción es significativa. Significa menos probabilidad de que esos grupos logren implantarse en los pulmones, el hígado o el cerebro. Significa menos metástasis. Significa más tiempo.
Nicola Aceto, el investigador principal y catedrático de Oncología Molecular en la ETH, explicó el mecanismo con claridad: la metástasis del cáncer de mama depende de estos cúmulos. Cuanto más grandes sean, más éxito tendrán en crear nuevos tumores. Cuanto más pequeños, menos.
Pero hay una limitación importante. La digoxina por sí sola no mata las células cancerosas existentes. No elimina el tumor primario ni destruye las células individuales que circulan. Solo disuelve los cúmulos. Por eso los investigadores proponen usarla en combinación con otros medicamentos que sí maten directamente las células malignas. Es una estrategia de dos frentes: debilitar la capacidad de propagación mientras se ataca el cáncer existente.
La digoxina proviene de la planta Digitalis, usada en medicina desde hace siglos. En 2019, el equipo de Zúrich descubrió su potencial anticanceroso después de probar más de 2.400 sustancias diferentes en cultivos celulares. Ahora, una empresa derivada de la universidad, Page Therapeutics, está desarrollando moléculas mejoradas basadas en digoxina que podrían ser aún más efectivas. Los investigadores también han comenzado a explorar si el mismo mecanismo funciona en otros cánceres que se diseminan: próstata, colorrectal, páncreas, melanoma. Los primeros experimentos ya están en marcha.
Citações Notáveis
La metástasis del cáncer de mama depende de los cúmulos de células tumorales circulantes. Cuanto más grandes sean, más éxito tendrán— Nicola Aceto, investigador principal, ETH Zúrich
A Conversa do Hearth Outra perspectiva sobre a história
¿Por qué un medicamento para el corazón funciona contra el cáncer?
Porque el punto débil de los cúmulos de células cancerosas no tiene nada que ver con que sean cancerosas. Tiene que ver con cómo mantienen la cohesión. La digoxina bloquea unas bombas de iones que existen en todas las células, no solo en las malignas. El efecto secundario en las células cancerosas agrupadas es que se desmorona su estructura.
Entonces, ¿por qué no se usa digoxina en todos los pacientes con cáncer metastásico ahora mismo?
Porque no mata el cáncer. Solo lo debilita. Un cúmulo más pequeño es menos probable que prospere, pero sigue siendo cáncer. Necesitas algo más que lo destruya mientras la digoxina lo desmorona.
¿Cuál es el riesgo de usar un medicamento cardíaco en pacientes con cáncer?
La digoxina tiene un margen terapéutico estrecho. Demasiada dosis daña el corazón. Por eso en el ensayo usaron dosis bajas y seguras, solo durante una semana. El desafío ahora es encontrar la combinación correcta con otros fármacos sin que los efectos secundarios se vuelvan inmanejables.
¿Qué significa que redujeron el tamaño en 2,2 células?
Que si un cúmulo típico tiene cinco células, ahora tiene tres. Es una reducción del 40 por ciento aproximadamente. En términos de riesgo de metástasis, eso es enorme. Un cúmulo de tres células tiene mucha menos probabilidad de establecerse en un órgano distante que uno de cinco.
¿Cuándo podría estar disponible para pacientes fuera de ensayos clínicos?
Eso depende de cuánto tarden en desarrollar moléculas mejoradas y en completar ensayos más grandes. Page Therapeutics ya está trabajando en ello, pero estos procesos toman años. Lo más probable es que no sea ampliamente disponible antes de varios años.