Bolognesi: las proteínas del alzhéimer pueden acumularse veinte años antes de los síntomas

Benedetta Bolognesi dirige desde hace ocho años un laboratorio en el Instituto de Bioingeniería de Cataluña dedicado a entender por qué las proteínas se rebelan. Doctora por Cambridge, ha pasado su carrera estudiando un problema que afecta a casi un millón de españoles: las enfermedades neurodegenerativas, donde moléculas esenciales para la vida celular dejan de funcionar, se pegan entre sí y se acumulan como escombros en el cerebro.

El alzhéimer, el párkinson, la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia frontotemporal comparten un mecanismo común. En todas ellas, proteínas que deberían trabajar con precisión comienzan a fallar. Lo que Bolognesi ha descubierto es perturbador y esperanzador a la vez: en el alzhéimer, esa acumulación puede comenzar veinte años antes de que una persona olvide dónde dejó las llaves. Durante dos décadas, el daño se construye en silencio, sin síntomas, sin aviso. Su equipo ha estudiado más de 140.000 variantes del péptido beta-amiloide, un fragmento proteico central en la enfermedad, intentando reconstruir el instante exacto en que todo comienza a desmoronarse.

El trabajo combina genética, biología celular y análisis masivo de ADN con inteligencia artificial. Crean miles de versiones de una proteína, cada una ligeramente diferente, y las introducen en células. Las versiones tóxicas matan la célula; las seguras permiten que sobreviva y se reproduzca. Después leen el ADN de todas esas células simultáneamente. Las mutaciones que aparecen frecuentemente estaban en células que funcionaban bien; las que desaparecen probablemente eran dañinas. En un solo experimento pueden medir el efecto de decenas de miles de variantes. El resultado son mapas de mutaciones que sirven para tres propósitos: interpretar si un cambio genético en una persona causa enfermedad o solo aumenta el riesgo, entender cómo funciona una proteína y dónde un medicamento podría intervenir, y generar los enormes conjuntos de datos que la inteligencia artificial necesita para aprender.

El primer contacto entre moléculas de beta-amiloide dura fracciones de segundo y no puede fotografiarse directamente. Bolognesi y su equipo lo reconstruyeron como una huella dactilar de esos primeros toques. Una cadena flexible se pliega, establece contacto con otra, se juntan, y eventualmente forman las placas que caracterizan el alzhéimer. Una vez iniciada esa cascada, resulta casi imposible detenerla. Por eso conocer los primeros pasos es crucial: indica dónde un fármaco podría ser más efectivo, antes de que el proceso se vuelva irreversible.

Hoy existen los primeros anticuerpos antiamiloides, medicamentos que limpian parte de esos depósitos cerebrales y ralentizan modestamente el deterioro cognitivo. Su efecto sigue siendo limitado y pueden causar efectos adversos importantes, pero demuestran que actuar sobre la acumulación de proteínas puede traducirse en mejora clínica real. Lo ideal sería combinar la retirada de depósitos existentes con fármacos que eviten que se formen nuevos.

El envejecimiento es el principal factor de riesgo, aunque no el único. Con los años se acumulan daños tanto en el ADN como en las proteínas, mientras simultáneamente falla el sistema celular encargado de repararlas o eliminarlas. Es como una ciudad donde la basura aumenta mientras los servicios de recogida colapsan. Los hábitos de vida saludable—no fumar, ejercicio moderado, alimentación equilibrada, control del estrés, actividad social e intelectual—reducen el riesgo, pero no lo eliminan. Estas enfermedades no dependen únicamente de los hábitos.

Los genes importan, pero de manera compleja. Menos del uno por ciento de los cambios genéticos posibles tiene un efecto conocido con certeza. Algunos causan formas hereditarias que pasan de padres a hijos. Otros solo modifican el riesgo. Muchos son inofensivos. El objetivo de Bolognesi es medir esos efectos por adelantado, permitiendo una medicina proactiva en lugar de reactiva. Si en el futuro hay tratamientos preventivos eficaces, esa información permitirá saber a quién vigilar más de cerca y quién podría beneficiarse de intervención temprana. Los biomarcadores en sangre, particularmente los relacionados con la proteína tau, ya permiten seguir la evolución de la enfermedad con bastante precisión.

La distancia entre un descubrimiento de laboratorio y un tratamiento que llegue a los pacientes puede ser de diez o quince años, a veces más. No basta demostrar un mecanismo; hay que comprobar seguridad y eficacia, superar trámites reguladores y financiar ensayos clínicos largos y costosos. En enfermedades neurodegenerativas es especialmente difícil porque evolucionan lentamente y los resultados tardan en verse. La llegada al paciente depende de la ciencia, pero también de la inversión, las empresas, los reguladores y el sistema sanitario. Bolognesi espera que en diez o quince años, tecnologías como las que su laboratorio está desarrollando permitan detectar estas enfermedades mucho antes e intervenir antes de que el daño sea irreversible.