Variantes genéticas explicam por que Ozempic não funciona para alguns pacientes

Quando um paciente com diabetes tipo 2 começa a tomar Ozempic ou medicamentos similares baseados em GLP-1, o médico espera uma resposta previsível: queda nos níveis de açúcar no sangue, melhor controle metabólico, talvez até perda de peso. Mas para cerca de uma em cada dez pessoas, essa resposta nunca chega. Agora, pesquisadores da Stanford Medicine descobriram por quê: uma peculiaridade genética que torna o corpo resistente ao próprio hormônio que esses medicamentos tentam potencializar.

O estudo, conduzido em colaboração com cientistas de outros países, identificou duas variantes genéticas específicas associadas a uma enzima chamada PAM — peptidil-glicina alfa-amidante monooxigenase. Essa enzima tem um trabalho muito particular: ela ativa diferentes hormônios, incluindo o GLP-1, que regula os níveis de glicose no sangue. Quando a PAM não funciona direito, o GLP-1 fica menos potente, mesmo que circulando em quantidade maior no corpo. É como ter mais combustível em um motor que não consegue queimá-lo com eficiência.

Para chegar a essa conclusão, os pesquisadores recrutaram adultos sem diabetes e os submeteram a um teste simples: beberam uma solução açucarada enquanto amostras de sangue eram coletadas a cada cinco minutos durante quatro horas. A escolha por pessoas saudáveis foi estratégica, reduzindo a influência de outros fatores nos resultados. O que descobriram foi surpreendente. Pessoas com a variante genética p.S539W apresentavam níveis aumentados de GLP-1 — o oposto do que esperavam. Mas apesar dessa maior circulação do hormônio, não havia evidência de maior atividade biológica. Seus níveis de açúcar no sangue não caíram mais rapidamente. Na prática, era necessário mais GLP-1 para produzir o mesmo efeito, um sinal claro de resistência.

Os achados foram confirmados em camundongos desenvolvidos na Suíça que não tinham o gene PAM. Os animais mostraram o mesmo padrão: níveis elevados de GLP-1, mas menos eficácia no controle da glicose. Um efeito particularmente importante do GLP-1 é retardar o esvaziamento gástrico — a velocidade com que o alimento deixa o estômago. Nos camundongos sem o gene PAM, esse processo era mais rápido, e o tratamento com medicamentos agonistas do receptor de GLP-1 não conseguia desacelerar esse mecanismo.

Quando os cientistas analisaram dados de três ensaios clínicos envolvendo 1.119 pacientes com diabetes tipo 2, a realidade clínica ficou ainda mais clara. Após seis meses de tratamento, cerca de 25% dos participantes sem as variantes genéticas atingiram as metas recomendadas de HbA1c — o indicador de controle de longo prazo da glicose. Entre aqueles com a variante p.S539W, apenas 11,5% alcançaram esse objetivo. Para a variante p.D563G, o índice foi de 18,5%. A diferença é substancial e tem implicações diretas na vida dos pacientes.

O que torna essa descoberta particularmente valiosa é sua especificidade. As variantes genéticas não afetam a resposta a outros medicamentos comuns contra o diabetes, como sulfonilureias, metformina e inibidores de DPP-4. Isso significa que o problema é exclusivo da farmacologia do receptor de GLP-1, abrindo caminho para uma abordagem mais precisa no tratamento. Anna Gloyn, professora de pediatria e genética da Stanford Medicine e uma das autoras seniores do estudo, observa que identificar antecipadamente quem tem maior ou menor chance de responder aos medicamentos poderia aproximar o tratamento do diabetes da chamada medicina de precisão — um paradigma em que o tratamento é personalizado com base nas características genéticas individuais.

Ainda há mistérios. O mecanismo biológico exato por trás da resistência ao GLP-1 permanece desconhecido. Gloyn admite que a equipe testou múltiplas hipóteses sem conseguir determinar precisamente por que essas pessoas são resistentes. Quanto ao efeito dessas variantes na perda de peso — o uso mais famoso desses medicamentos nos últimos anos — a evidência é limitada demais para conclusões definitivas. Apenas dois dos ensaios clínicos analisados incluíam dados sobre emagrecimento, e os resultados não mostraram diferenças entre pessoas com e sem as variantes da PAM. Mas a pesquisa aponta para um futuro onde farmacêuticas poderiam analisar dados genéticos de seus participantes para identificar quem são os maus respondedores e, talvez, desenvolver formulações mais eficazes ou medicamentos que sensibilizem as pessoas ao GLP-1.