USP testa reposição hormonal mais segura focada em receptor específico de estrogênio

Pesquisadores da Universidade de São Paulo descobriram que menos pode ser mais quando se trata de equilibrar as mudanças hormonais da menopausa. Em vez de repor o estrogênio de forma ampla e indiscriminada, a equipe testou uma estratégia muito mais focada: ativar apenas um tipo específico de receptor desse hormônio nas células. O resultado foi surpreendente — proteção metabólica robusta sem o risco de estimular o crescimento de tecidos reprodutivos como útero e mamas, uma preocupação crucial para mulheres com predisposição genética a tumores.

O trabalho, liderado pela pós-doutoranda Débora Santos Rocha no Instituto de Química da USP e publicado na revista Comprehensive Physiology, foi realizado em ratas que tiveram os ovários removidos para simular uma condição semelhante à menopausa. Os pesquisadores usaram uma droga experimental para ativar apenas o receptor de estrogênio beta, ou ERβ, um regulador importante para o metabolismo que não estimula tecidos reprodutivos nem está associado ao risco de tumores sensíveis a hormônios. A queda expressiva do estrogênio durante a transição para a menopausa desorganiza o metabolismo inteiro, favorecendo o acúmulo de gordura visceral, a resistência à insulina e o risco cardiovascular. Além de seu papel na reprodução, os estrogênios regulam a energia do corpo — quando seus níveis caem, surgem alterações metabólicas amplas que aumentam o risco de síndrome metabólica, diabetes e excesso de colesterol.

A terapia de reposição hormonal convencional tenta reequilibrar essa perda por meio de comprimidos, adesivos ou cremes com estrogênio e progesterona. O problema é que ao ativar todos os receptores de estrogênio de modo indiscriminado, pode-se elevar o risco de crescimento de tumores em mulheres predispostas. Não é a reposição hormonal que causa o câncer, mas se houver células tumorais em tecidos sensíveis ao estrogênio — como útero, mama e endométrio — elas podem responder ao hormônio e se multiplicar mais rápido. A nova abordagem oferece uma solução mais pontual com benefícios amplos.

Os resultados mostram que a ativação isolada do ERβ promoveu uma reprogramação metabólica profunda. A glicemia de jejum foi restaurada, o perfil lipídico normalizado e o tamanho das células de gordura reduzido. As ilhotas pancreáticas, que produzem insulina e outros hormônios, recuperaram sua forma normal e o sangue voltou a apresentar níveis saudáveis de colesterol, triglicerídeos e ácidos graxos livres — tudo isso sem qualquer efeito sobre o útero. O estudo teve o fígado como foco principal porque, na transição para a menopausa e na ausência de estrogênio, o órgão passa a lidar de forma diferente com as gorduras. O metabolismo lipídico muda bastante e o fígado acumula mais gordura, o colesterol "ruim" no sangue aumenta e várias espécies lipídicas ficam alteradas. Com a ativação do ERβ, esses parâmetros voltaram ao normal.

Um achado particularmente importante foi que a droga faz com que as células hepáticas passem a oxidar totalmente os ácidos graxos — algo que normalmente não acontece, já que o fígado costuma fazer apenas uma oxidação parcial, gerando corpos cetônicos como fontes de energia alternativas. Com essa "oxidação completa", a gordura é totalmente convertida em CO₂, melhorando de forma significativa o perfil lipídico do organismo. Alicia Kowaltowski, professora do Instituto de Química e coordenadora da pesquisa, destaca que essa via pode ser ativada e trazer benefícios metabólicos que não eram imaginados anteriormente.

Embora o tratamento não tenha impedido o ganho de peso característico da menopausa, melhorou de forma ampla a qualidade do metabolismo e o funcionamento do fígado, do pâncreas e do sangue. A menopausa é uma fase com grande variabilidade de sintomas entre as mulheres, o que torna importante haver múltiplas abordagens terapêuticas. Se for possível modular vias específicas, abre-se caminho para tratamentos mais personalizados. Talvez essa abordagem não seja ideal para uma determinada pessoa, mas seja decisiva para outra. O importante é ter opções de tratamento.

As investigações continuam em um novo projeto financiado pela FAPESP, agora focado na perimenopausa — a transição para a menopausa — usando um modelo experimental mais próximo da realidade humana. Em vez da remoção abrupta dos ovários, o novo estudo utilizará um modelo de queda gradual da reserva ovariana, permitindo observar a dinâmica das mudanças hormonais ao longo do processo. Os pesquisadores querem entender essa transição e identificar novos alvos terapêuticos que possam servir como alternativas à reposição hormonal convencional.