Descubren cómo el cáncer desactiva la inmunoterapia mediante las mitocondrias

Los oncólogos llevan años enfrentándose a un enigma frustrante: los interferones, esas proteínas que el cuerpo produce para activar sus defensas contra el cáncer, a veces terminan ayudando al tumor a crecer. Un equipo de investigadores del Instituto Salk en California acaba de revelar por qué ocurre esta paradoja, y el hallazgo apunta directamente a las mitocondrias, las pequeñas estructuras dentro de nuestras células que generan la energía que necesitamos para vivir.

La inmunoterapia moderna ha transformado el tratamiento del cáncer al entrenar al sistema inmunitario para reconocer y atacar las células tumorales. Cuando el cuerpo detecta un tumor, libera interferones que reclutan células T y B para la batalla. Funciona bien, al menos al principio. Pero cuando esa exposición a los interferones se prolonga durante semanas o meses, algo extraño sucede: el tumor encuentra la manera de convertir esas mismas defensas en su aliado.

Los investigadores expusieron células de melanoma a interferones de tipo I y tipo II en el laboratorio, tanto en períodos cortos como prolongados. Cuando la exposición era breve, las mitocondrias se comportaban normalmente. Pero cuando se extendía en el tiempo, algo se rompía. El material genético mitocondrial, conocido como ADNmt, comenzaba a filtrarse fuera de sus estructuras y hacia el interior de la célula. Esa fuga desencadenaba una reacción en cadena que culminaba en la producción masiva de una sustancia llamada prostaglandina E2, un potente supresor del sistema inmunitario que actúa como un escudo químico alrededor del tumor.

Para confirmar sus hallazgos, el equipo trasplantó células de melanoma en ratones y observó que la exposición crónica al interferón tipo II aceleraba el crecimiento tumoral. Luego hicieron algo más: bloquearon la producción de esa prostaglandina E2 en ratones con melanoma resistente a la inmunoterapia convencional. Los resultados fueron contundentes. En el 90 por ciento de los casos, los tumores desaparecieron por completo y no volvieron a crecer. El sistema inmunitario, liberado del escudo químico, recuperó su capacidad para destruir las células cancerosas.

Gerald Shadel, profesor de Ciencias Biomédicas en Salk y autor principal del estudio, explicó que durante años los investigadores se preguntaban cómo los interferones podían pasar de ser anticancerígenos a favorecer el crecimiento del tumor. Este descubrimiento, publicado en la revista Science, ofrece una respuesta fundamental. Melissa Johnson, investigadora del equipo, señaló que la exposición crónica al interferón es un factor importante en la resistencia a la inmunoterapia, particularmente a los fármacos anti-PD1 que se usan actualmente en clínica.

El hallazgo abre una puerta promisoria hacia nuevas estrategias terapéuticas. Si los tumores resistentes a la inmunoterapia están usando esta vía mitocondrial para silenciar las defensas del cuerpo, entonces bloquear esa vía podría restaurar la efectividad de los tratamientos existentes. Los investigadores ahora buscan traducir estos resultados de laboratorio a tratamientos combinados que podrían aplicarse en pacientes humanos, combinando inmunoterapias convencionales con inhibidores de la prostaglandina E2 para evitar que el cáncer desactive sus propias defensas.