CAR-T innovativi contro la leucemia: colpiscono il tumore preservando le difese immunitarie

Una nuova strategia immunoterapica promette di colpire la leucemia linfoblastica acuta a cellule T senza demolire le difese che proteggono l'organismo. Lo studio, pubblicato l'8 ottobre 2026 su Nature Communications da Semjon Willier, Julian Färber e colleghi, descrive cellule immunitarie modificate capaci di riconoscere e distruggere il tumore preservando una porzione maggiore di cellule sane. Il risultato è notevole, ma va subito precisato: è stato ottenuto in laboratorio e in modelli animali, non ancora in pazienti umani.

Il problema che i ricercatori affrontano è complesso. Le terapie CAR-T modificano geneticamente i linfociti — cellule del sistema immunitario — affinché riconoscano determinate molecole sulle cellule tumorali e le eliminino. Hanno già trasformato il trattamento di alcune neoplasie del sangue originate dai linfociti B. Ma contro le leucemie che nascono dai linfociti T, il compito si complica enormemente. La ragione è semplice e crudele: le cellule da distruggere e quelle da conservare portano spesso gli stessi segnali di riconoscimento. È come affidare a una squadra di ricerca il compito di cercare un contrassegno specifico, sapendo che quel contrassegno compare tanto sul tumore quanto sulle difese sane. Entrambe diventano bersagli. Non basta rendere più efficace l'attacco; occorre scegliere meglio ciò che le CAR-T riconoscono.

Il nuovo lavoro punta sulla proteina CD28, presente sulla superficie di numerosi linfociti T e coinvolta nei segnali che ne consentono l'attivazione. Analizzando cellule leucemiche ottenute da bambini e adolescenti, gli studiosi hanno rilevato livelli elevati di CD28 rispetto ai progenitori linfoidi — le cellule precursori dei linfociti — di donatori sani. Ma c'era un ostacolo prima ancora di affrontare il tumore. Anche i linfociti destinati a diventare CAR-T esprimono CD28. Una volta modificati per riconoscerla, avrebbero rischiato di attaccarsi reciprocamente, un fenomeno noto come fratricidio. Per impedirlo, i ricercatori hanno utilizzato CRISPR/Cas9, la tecnologia che permette di intervenire sul materiale genetico. Hanno disattivato il gene CD28 nelle cellule terapeutiche, togliendo loro il contrassegno ma lasciando intatta la capacità di individuare e uccidere le cellule leucemiche che lo possiedono.

La verifica decisiva è stata il confronto con le CAR-T dirette contro CD7, un'altra molecola bersaglio già impiegata nelle sperimentazioni cliniche per questa leucemia. Nelle colture cellulari e negli animali, le CAR-T anti-CD28 hanno mostrato un'attività antitumorale paragonabile, ma una minore perdita di cellule immunitarie. Sono stati preservati maggiormente i linfociti T CD8, che contribuiscono a eliminare cellule infette o alterate, e le cellule natural killer, anch'esse impegnate nella sorveglianza immunitaria. Il contrasto è importante: un'attività contro il tumore simile, accompagnata da un diverso impatto sulle difese.

Ma non significa che queste difese siano rimaste intatte. Il trattamento ha ridotto soprattutto i linfociti T CD4, coinvolti nel coordinamento delle risposte immunitarie, e in particolare le loro sottopopolazioni TH2 e TH17, che partecipano a risposte differenti. Il vantaggio osservato riguarda dunque la selettività, non l'assenza di danni alle cellule sane. E resta da stabilire se conservare quelle popolazioni cellulari significherà, nell'essere umano, avere meno infezioni o altre complicanze.

Il potenziale delle CAR-T contro le leucemie a cellule T è già emerso con forza in precedenti ricerche. Nel 2024 uno studio su Nature Medicine aveva documentato una remissione completa iniziale in 16 dei 17 pazienti trattati con CAR-T anti-CD7. Ma quella remissione era iniziale. Restano da affrontare l'immunodepressione, cioè l'indebolimento delle difese; la ricomparsa di cellule tumorali prive della molecola riconosciuta dalla terapia; la necessità, in diversi percorsi di cura, di procedere successivamente a un trapianto di cellule staminali. Cambiare bersaglio potrebbe offrire un'alternativa, ma non risolve automaticamente tutti questi problemi.

Gli autori hanno inoltre rilevato un'elevata espressione di CD28 in alcuni linfomi a cellule T, aprendo un'ulteriore possibilità di ricerca. Da notare che due ricercatori dichiarano di detenere un brevetto relativo alla tecnologia sviluppata — un interesse da considerare nella valutazione dei risultati. Per ora, la prossima prova resta quella clinica, che dovrà verificare sicurezza, durata dell'effetto antitumorale, funzione immunitaria e rischio di ricaduta. Conservare più cellule di difesa è un risultato promettente. Dimostrare che quelle difese proteggano davvero meglio i pazienti sarà il passaggio decisivo.