O fígado se reorganiza para sustentar a vida sem carboidratos
Nas profundezas do metabolismo hepático, pesquisadores da Universidade de São Paulo encontraram uma resposta para uma pergunta que intrigava a ciência há mais de meio século: como o organismo sustenta a glicemia sem carboidratos. Ao estudar camundongos em dieta hiperproteica, a equipe da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto revelou que o fígado não apenas fabrica glicose a partir de proteínas, mas reorganiza progressivamente o próprio sistema de comando molecular para fazê-lo — uma adaptação que pode abrir caminhos terapêuticos para o diabetes tipo 2 e o câncer.
- O fígado de camundongos em dieta sem carboidrato manteve a glicemia estável mesmo após 12 horas de jejum, enquanto animais com dieta comum sofreram queda de 40% — uma diferença que revela uma capacidade adaptativa surpreendente.
- Por volta do 15º dia de dieta hiperproteica, o organismo abandona o glucagon como sinal de comando e passa a depender da queda de insulina para acionar a produção de glicose, sinalizando uma troca profunda de estratégia metabólica.
- A remoção cirúrgica das glândulas adrenais desfez a adaptação: sem glicocorticoides, os animais perderam a capacidade de manter a glicemia no jejum, revelando que o cortisol também é peça essencial nesse mecanismo.
- Os pesquisadores alertam que extrapolar esses resultados para humanos seria precipitado — não existem estudos equivalentes em pessoas, e há indícios de efeitos colaterais em outros órgãos, como o aumento dos rins em modelos animais.
- Compreender quem controla a gliconeogênese abre perspectivas para novos medicamentos contra diabetes tipo 2 e cânceres onde essa via metabólica está desregulada.
Há mais de cinquenta anos, a observação de que urubus mantinham glicemia normal sem ingerir carboidratos plantou uma pergunta duradoura na ciência brasileira. Pesquisadores da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP dedicaram décadas a entender como o fígado fabrica glicose a partir de proteínas — um processo chamado gliconeogênese — e experimentos com gatos e ratos confirmaram que esse mecanismo não era exclusivo das aves, mas comum a mamíferos.
Com as ferramentas da biologia molecular, a equipe liderada pela professora Ísis do Carmo Kettelhut pôde finalmente observar o que acontecia dentro das células hepáticas. Em experimentos recentes, camundongos alimentados com dieta composta por 86% de proteínas e zero carboidrato por 30 dias mantiveram glicemia estável mesmo após 12 horas de jejum — enquanto animais com dieta balanceada sofreram queda de cerca de 40%.
O achado mais revelador foi a mudança no sistema de controle molecular. No início da dieta, o glucagon ativava a proteína CREB para estimular a produção de glicose. Mas por volta do 15º dia, essa via deixava de responder — o fígado tornava-se resistente ao glucagon — e o fator de transcrição FoxO1 assumia o comando, operando a partir da queda de insulina. O organismo transitava de uma resposta hormonal de emergência para um controle crônico e reorganizado da gliconeogênese.
Os pesquisadores também descobriram que os glicocorticoides eram indispensáveis: ao remover as glândulas adrenais dos animais, a capacidade de manter a glicemia no jejum desapareceu. As razões exatas para essa troca de estratégia ainda são investigadas, mas as hipóteses incluem economia energética e proteção das vias hormonais contra sobrecarga contínua.
Apesar do avanço, a equipe é cautelosa: não há estudos equivalentes em humanos, e há sinais de possíveis efeitos em outros órgãos. O valor maior da pesquisa está em revelar o metabolismo como um sistema dinâmico e adaptável — conhecimento que poderá, no futuro, orientar o desenvolvimento de terapias para diabetes tipo 2 e cânceres onde a gliconeogênese está desregulada.
Há mais de cinquenta anos, pesquisadores da Universidade de São Paulo observaram algo intrigante: urubus, aves que se alimentam quase exclusivamente de proteína, conseguiam manter níveis normais de glicose no sangue mesmo após longos períodos sem comer. A pergunta que surgiu era simples, mas desafiadora: como o corpo mantinha açúcar circulante sem ingerir carboidratos, o nutriente que a fisiologia clássica apontava como a principal fonte de glicose?
Essa curiosidade inicial levou a uma investigação que atravessou décadas. Pesquisadores da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto descobriram que o fígado era a chave. Nesse órgão ocorre a gliconeogênese, o processo pelo qual o corpo fabrica glicose a partir de outras substâncias, especialmente aminoácidos derivados das proteínas. Experimentos posteriores com gatos e ratos confirmaram que essa capacidade não era uma peculiaridade das aves, mas um mecanismo adaptativo presente também em mamíferos.
Com o avanço das técnicas de biologia molecular, a equipe liderada pela professora Ísis do Carmo Kettelhut conseguiu finalmente mergulhar dentro das células hepáticas para entender o que realmente acontecia. Em um experimento recente, o pesquisador João Batista Camargo Neto alimentou camundongos adultos com uma dieta composta por 86% de proteínas, 8% de gordura, 6% de sais e vitaminas, e zero carboidrato durante 30 dias. Desde a primeira semana, os animais apresentaram níveis de glicose mais baixos que o grupo-controle, mas estáveis. Quando submetidos a 12 horas de jejum, mantiveram a glicemia praticamente inalterada, enquanto os animais com dieta balanceada tiveram queda de aproximadamente 40%.
O que os testes moleculares revelaram foi uma mudança inesperada na estratégia do fígado. No início da dieta, a produção de glicose era estimulada pelo glucagon, hormônio liberado quando o nível de açúcar no sangue cai. O glucagon ativava uma proteína chamada CREB, que induzia a expressão de enzimas responsáveis pela gliconeogênese. Mas, com o passar do tempo, mesmo com o glucagon elevado, essa via deixava de responder. O fígado se tornava resistente à ativação do glucagon.
Por volta de 15 dias após o início da alimentação hiperproteica, o organismo realizava uma "troca de estratégia". O fator de transcrição FoxO1 assumia o comando da produção de glicose. Diferentemente do CREB, o FoxO1 depende da queda da insulina para atuar, e os animais em dieta hiperproteica apresentavam níveis mais baixos desse hormônio. Essa mudança sugeria que o organismo passava de uma resposta hormonal aguda, típica de situações de emergência metabólica, para um controle crônico dos genes que comandam a produção de glicose. Era uma reorganização interna do sistema de regulação metabólica do fígado.
Outro achado relevante foi o aumento da corticosterona, hormônio equivalente ao cortisol em humanos. Quando os pesquisadores removeram cirurgicamente as glândulas adrenais dos animais, aqueles em dieta hiperproteica perderam a capacidade de manter a glicemia durante o jejum. Isso indicava que os glicocorticoides também eram essenciais na adaptação metabólica a essa dieta. Os pesquisadores ainda não sabem por que o organismo muda de estratégia, mas entre as hipóteses está a possibilidade de economia energética ou uma forma de evitar sobrecarga constante das vias hormonais.
Apesar do interesse crescente por dietas ricas em proteína e restrição de carboidratos, os pesquisadores alertam que os resultados não devem ser automaticamente extrapolados para humanos. Não há estudos em pessoas submetidas a uma dieta totalmente isenta de carboidrato como a usada no experimento. Além disso, há indícios de possíveis efeitos sobre outros órgãos, como aumento do tamanho dos rins em modelos animais submetidos a alto consumo proteico. O principal avanço do estudo está na compreensão detalhada de como o metabolismo é dinâmico e adaptável. Entender quem controla o processo de gliconeogênese poderá, no futuro, ajudar no desenvolvimento de novos medicamentos e estratégias terapêuticas para doenças como diabetes tipo 2 e alguns tipos de câncer, onde essa via metabólica está desregulada.
Citações Notáveis
O fígado se torna resistente à ativação do glucagon. A via de sinalização é bloqueada.— João Batista Camargo Neto, pesquisador da FMRP-USP
A via metabólica da gliconeogênese está desregulada em doenças como diabetes tipo 2 e alguns tipos de câncer. Entender quem controla esse processo poderá ajudar no desenvolvimento de novos medicamentos.— João Batista Camargo Neto
A Conversa do Hearth Outra perspectiva sobre a história
Por que o fígado precisaria mudar de estratégia? Se o glucagon funcionava no início, por que abandonar esse sistema?
Porque o corpo é econômico. Ativar a via do CREB exige mais gasto de ATP. Talvez, a longo prazo, seja mais eficiente deixar que a insulina baixa sinalize diretamente ao FoxO1. É como trocar um sistema de alarme constante por um controle automático.
E se o corpo não conseguisse fazer essa mudança? O que aconteceria?
Provavelmente o fígado entraria em colapso. Mas o que vimos é que ele se reorganiza. Depois de 15 dias, é como se o órgão aprendesse uma nova linguagem hormonal.
A corticosterona parece importante. Por que o corpo aumenta esse hormônio?
É a resposta ao estresse metabólico. Quando você tira carboidratos completamente, o corpo sente ameaça. A corticosterona ajuda a manter a glicose circulando. Sem ela, os animais não conseguiam sobreviver ao jejum.
Isso significa que dietas sem carboidrato são estressantes para o corpo?
Em roedores, sim. Mas não sabemos se humanos respondem da mesma forma. Nós não temos dados de pessoas em dietas totalmente sem carboidrato. É um salto perigoso assumir que funciona igual.
Qual é o maior valor dessa pesquisa para a medicina?
Entender como a gliconeogênese é regulada. Em diabetes tipo 2, esse processo fica descontrolado. Se conseguirmos manipular o FoxO1 ou o CREB, talvez possamos frear a produção excessiva de glicose.