Superar a resistência é uma necessidade crítica ainda não respondida
No cruzamento entre a esperança e a resistência, investigadores do Texas encontraram numa proteína de superfície celular — a PCDH7 — um novo ponto de entrada contra um dos cancros mais letais do mundo. O cancro do pulmão de células não pequenas, responsável por 85% dos diagnósticos pulmonares nos Estados Unidos, tem a cruel capacidade de aprender a contornar os medicamentos que o combatem. Com um anticorpo experimental chamado mAb7, a ciência responde a essa adaptação com uma linguagem diferente: não atacar a mutação, mas a proteína que ela produz.
- Milhões de doentes com cancro do pulmão de células não pequenas ficam sem opções quando os seus tumores desenvolvem resistência aos tratamentos aprovados — uma realidade clínica urgente e ainda sem resposta adequada.
- O anticorpo mAb7, desenvolvido na Universidade do Texas Southwestern, liga-se à proteína PCDH7 e interrompe a sinalização que permite às células cancerígenas crescer e sobreviver.
- Em modelos animais, o mAb7 reduziu significativamente o tamanho dos tumores — incluindo aqueles resistentes aos inibidores de KRAS aprovados em 2024 pela FDA.
- A combinação do mAb7 com o trametinibe amplificou os efeitos terapêuticos, sugerindo que a abordagem combinada pode ser mais poderosa do que qualquer tratamento isolado.
- O trabalho permanece em fase pré-clínica, mas aponta para uma nova classe de medicamentos com potencial aplicação não só no pulmão, mas noutros tipos de cancro com perfis semelhantes.
Investigadores da Universidade do Texas Southwestern identificaram um caminho promissor contra tumores de pulmão que aprenderam a resistir aos medicamentos convencionais. O trabalho, publicado na revista Science Advances, centra-se num anticorpo experimental que se liga à proteína PCDH7 e conseguiu reduzir tumores em modelos pré-clínicos — mesmo nos casos em que as terapias direcionadas já não funcionavam.
O cancro do pulmão de células não pequenas representa 85% dos diagnósticos pulmonares nos EUA e é a principal causa de morte por cancro. Em 2024, a FDA aprovou o adagrasib para tumores com mutações no gene KRAS — presentes em cerca de 25% dos casos —, mas os doentes acabam frequentemente por desenvolver resistência, ficando numa situação clínica difícil.
A investigadora Kathryn O'Donnell e a sua equipa tinham descoberto em 2017 que a proteína PCDH7 era particularmente relevante nos tumores com mutações KRAS. Em vez de atacar a mutação genética diretamente, decidiram visar a proteína que ela produz. De centenas de candidatos, o anticorpo mAb7 destacou-se pela sua capacidade de interromper a sinalização celular e travar a proliferação dos tumores, levando à morte das células cancerígenas.
O efeito foi ainda mais pronunciado quando o mAb7 foi combinado com o trametinibe, um medicamento que atua sobre as enzimas MAPK/ERK. Para O'Donnell, superar a resistência às terapias moleculares direcionadas é uma necessidade crítica ainda não respondida — e estes anticorpos podem representar uma alternativa real para doentes que, até agora, tinham poucas saídas.
Os testes foram realizados em modelos animais, não em humanos, e o caminho até à clínica é ainda longo. Mas os resultados abrem a possibilidade de uma nova classe de medicamentos aplicável não só ao cancro do pulmão, mas potencialmente a outros tipos de cancro. Para quem enfrenta este diagnóstico, é a promessa de que, quando uma porta se fecha, outra pode abrir-se.
Investigadores da Universidade do Texas Southwestern identificaram um caminho promissor para tratar um dos cancros mais mortíferos: tumores de pulmão que aprenderam a resistir aos medicamentos que deveriam controlá-los. O trabalho, publicado na revista Science Advances, centra-se num anticorpo experimental que se liga a uma proteína chamada PCDH7 e conseguiu reduzir significativamente tumores em modelos pré-clínicos, mesmo naqueles casos em que as terapias direcionadas convencionais já não funcionam.
O cancro do pulmão de células não pequenas é responsável por cerca de 85% de todos os diagnósticos de cancro do pulmão nos Estados Unidos e permanece a principal causa de morte relacionada com cancro. A magnitude do problema é clara: milhões de doentes enfrentam opções terapêuticas limitadas, especialmente quando desenvolvem resistência aos tratamentos aprovados. Em 2024, a FDA aprovou o adagrasib, um medicamento que ataca especificamente tumores com mutações no gene KRAS — encontradas em aproximadamente 25% dos casos de cancro do pulmão de células não pequenas. Mas como acontece frequentemente em oncologia, os doentes desenvolvem resistência ao longo do tempo, deixando-os numa situação clínica difícil.
Kathryn O'Donnell e a sua equipa no Centro Médico Southwestern têm-se dedicado a identificar proteínas na superfície das células cancerígenas que possam servir como alvos terapêuticos. Em 2017, descobriram que a PCDH7 era particularmente importante nos tumores com mutações KRAS. Essa descoberta abriu a porta para uma abordagem diferente: em vez de tentar bloquear a mutação genética em si, poderiam atacar a proteína que ela produz. Colaborando com colegas do Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Texas em Houston, desenvolveram anticorpos monoclonais capazes de se ligar fortemente à PCDH7.
De centenas de candidatos, um anticorpo designado mAb7 destacou-se. Quando ligado à PCDH7, reduzia a sinalização dentro das células cancerígenas e travava a sua proliferação, levando eventualmente à morte celular. Nos testes em ratos com tumores de pulmão de células não pequenas portadores da mutação KRAS, o mAb7 provocou uma redução significativa do tamanho dos tumores. O efeito foi ainda mais pronunciado quando combinado com o trametinibe, um medicamento que atua sobre as enzimas MAPK/ERK.
O que torna este trabalho particularmente relevante é que abre uma nova via terapêutica precisamente para os doentes que mais precisam dela — aqueles cujos tumores desenvolveram resistência aos inibidores de KRAS. Segundo Kathryn O'Donnell, "superar a resistência às terapias moleculares direcionadas é uma necessidade crítica ainda não respondida para pacientes com cancro do pulmão". A investigadora expressou entusiasmo com a possibilidade de que estes anticorpos possam oferecer uma alternativa real para uma população de doentes que, até agora, tinha poucas opções quando os tratamentos convencionais deixavam de funcionar.
O trabalho ainda está numa fase pré-clínica — os testes foram realizados em modelos animais, não em humanos. Mas os resultados sugerem que uma nova classe de medicamentos baseados nesta abordagem poderia eventualmente estar disponível não apenas para o cancro do pulmão de células não pequenas, mas potencialmente para outros tipos de cancro também. Para os milhões de doentes que enfrentam este diagnóstico, especialmente aqueles que desenvolvem resistência aos tratamentos atuais, este tipo de investigação representa a possibilidade de que, quando uma porta se fecha, outra possa abrir-se.
Citas Notables
Superar a resistência às terapias moleculares direcionadas é uma necessidade crítica ainda não respondida para pacientes com cancro do pulmão. Estamos entusiasmados com o facto de que esses anticorpos possam abrir uma nova via terapêutica para o cancro do pulmão, especialmente para pacientes com cancros resistentes aos inibidores de KRAS.— Kathryn O'Donnell, investigadora da Universidade do Texas Southwestern
La Conversación del Hearth Otra perspectiva de la historia
Porque é que a resistência aos medicamentos é tão comum neste tipo de cancro?
Porque as células cancerígenas são extraordinariamente adaptáveis. Quando bloqueamos uma via, elas encontram outra. O adagrasib funciona bem no início, mas eventualmente o tumor aprende a contorná-lo. É como um jogo de xadrez onde o adversário tem sempre um movimento seguinte.
E porque é que este anticorpo PCDH7 é diferente?
Porque não está a tentar bloquear a mutação genética em si — está a atacar a proteína que a mutação produz. É uma abordagem mais direta. E o facto de funcionar mesmo quando o tumor já resistiu a outras terapias sugere que estamos a atingir algo fundamental.
Quantos doentes poderiam beneficiar disto?
Bem, o cancro do pulmão de células não pequenas representa 85% de todos os casos de cancro do pulmão. E cerca de 25% desses têm a mutação KRAS. Mas o potencial é ainda maior — se funcionar para estes tumores, pode funcionar para outros também.
Qual é o passo seguinte?
Testes clínicos em humanos. Isto ainda é pré-clínico — foi testado em ratos. Mas se os resultados se mantiverem, podemos estar a falar de um novo medicamento dentro de alguns anos.
O que o torna esperançoso?
O facto de que quando combinaram o anticorpo com outro medicamento, o efeito foi potencializado. Isso sugere que não é apenas uma solução isolada — é parte de uma estratégia terapêutica mais ampla. Para doentes que já esgotaram as opções, isso é tudo.