Los tumores desaparecieron de manera permanente sin toxicidades notables
Durante décadas, el cáncer de páncreas resistió casi cualquier intento de tratamiento, condenando a más del 90% de sus pacientes en un plazo de cinco años. Ahora, investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas han logrado eliminar completamente tumores pancreáticos en ratones bloqueando simultáneamente tres puntos de la vía KRAS, la mutación que impulsa la mayoría de estos tumores. El hallazgo, publicado en una de las revistas científicas más prestigiosas del mundo, no es aún una cura, pero representa la primera grieta real en un muro que parecía infranqueable.
- El cáncer de páncreas mata al 90% de sus pacientes en cinco años, y durante décadas la medicina apenas pudo ofrecerles algo más que quimioterapia convencional.
- Los primeros fármacos dirigidos contra KRAS, aprobados en 2021, generaban esperanza pero fracasaban pronto: los tumores aprendían a resistirlos en cuestión de meses.
- El equipo de Mariano Barbacid rompió esa lógica atacando KRAS en tres puntos al mismo tiempo con una combinación de daraxonrasib, afatinib y SD36, impidiendo que el tumor encontrara una vía de escape.
- En tres modelos distintos de adenocarcinoma ductal de páncreas, los tumores desaparecieron de forma duradera y sin toxicidades significativas en los ratones tratados.
- Barbacid advierte que el salto a ensayos clínicos en humanos aún no es posible, y que el camino de optimización será largo y complejo antes de que esta terapia llegue a pacientes reales.
Cada año, más de 10.300 personas reciben en España un diagnóstico que durante décadas equivalía casi a una sentencia: cáncer de páncreas. Menos del 10% sobreviven cinco años. La quimioterapia convencional era prácticamente la única opción hasta que, en 2021, llegaron los primeros fármacos dirigidos al gen KRAS, mutado en el 90% de estos tumores. El problema era que los tumores terminaban resistiéndose. Después de unos meses, el tratamiento dejaba de funcionar.
Mariano Barbacid, jefe del Grupo de Oncología Experimental del CNIO, decidió cambiar la estrategia. En lugar de bloquear KRAS en un único punto vulnerable, su equipo diseñó una terapia que lo fija en tres lugares al mismo tiempo. La analogía es intuitiva: una estructura anclada en tres puntos es mucho más difícil de romper que una sujeta en uno solo. Primero lo demostraron eliminando genéticamente tres moléculas clave de la vía de señalización en modelos de ratón. Los tumores desaparecieron de forma permanente.
Para convertir ese hallazgo en un tratamiento real, combinaron tres fármacos: daraxonrasib, un inhibidor de KRAS disponible para investigación; afatinib, ya aprobado para ciertos cánceres de pulmón; y SD36, un degradador de proteínas. La terapia triple se aplicó a tres modelos distintos del tipo de tumor más común, el adenocarcinoma ductal de páncreas. En todos los casos, los tumores se redujeron de forma significativa y duradera, sin toxicidades notables. Los ratones toleraron bien el tratamiento.
El estudio, publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences, representa una ruptura con décadas de estancamiento. Sus autores reconocen que estos resultados podrían abrir la puerta a nuevas opciones terapéuticas "en un futuro no muy lejano". Barbacid, sin embargo, es deliberadamente cauteloso: aún no están en condiciones de iniciar ensayos clínicos en humanos. Queda trabajo por hacer, ajustes que afinar, seguridades que verificar. Pero para miles de personas diagnosticadas cada año con una enfermedad que hasta hace poco ofrecía muy pocas razones para la esperanza, esta promesa contenida vale más que el silencio de las décadas anteriores.
En España, cada año se diagnostican más de 10.300 casos de cáncer de páncreas, una enfermedad que mata con una eficiencia brutal. Menos del 10% de los pacientes sobreviven cinco años después del diagnóstico. Durante décadas, casi nada cambió. Los médicos ofrecían quimioterapia convencional y poco más. Luego, en 2021, llegaron los primeros fármacos dirigidos a una diana molecular específica: el gen KRAS, mutado en el 90% de estos tumores. Fue un avance, pero incompleto. Los tumores aprendían a resistirse. Después de unos meses, el fármaco dejaba de funcionar.
Mariano Barbacid, jefe del Grupo de Oncología Experimental del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, decidió atacar el problema desde otro ángulo. En lugar de bloquear KRAS en un único punto, su equipo diseñó una estrategia para fijarlo en tres lugares simultáneamente. La lógica es simple: una viga se parte más fácilmente si está sujeta en un solo punto que si está anclada en tres. El grupo eliminó genéticamente tres moléculas de la vía de señalización de KRAS en modelos de ratón. Los tumores desaparecieron de manera permanente.
Para traducir esto a un tratamiento real, el equipo combinó tres fármacos: daraxonrasib, un inhibidor de KRAS disponible para investigación; afatinib, un fármaco ya aprobado para ciertos adenocarcinomas de pulmón; y SD36, un degradador de proteínas. Aplicaron esta terapia triple a tres modelos distintos de adenocarcinoma ductal de páncreas, el tipo más común. En todos los casos, los tumores experimentales se redujeron de forma significativa y duradera. No hubo toxicidades notables. Los ratones toleraron bien el tratamiento.
El estudio, publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences con Carmen Guerra como coautora principal y Vasiliki Liaki y Sara Barrambana como primeras autoras, representa un quiebre en décadas de estancamiento. Los investigadores escriben que estos resultados "abren una vía para diseñar nuevas terapias combinadas que puedan mejorar la supervivencia de los pacientes" y que "marcan el rumbo para desarrollar nuevos ensayos clínicos".
Pero Barbacid es cauteloso. En un comunicado, explica que aunque nunca se habían obtenido resultados experimentales como estos, aún no están en condiciones de llevar la terapia triple a ensayos clínicos en humanos. El camino para optimizarla será difícil. Hay obstáculos que sortear, detalles que ajustar, seguridades que verificar. Los autores reconocen en PNAS que "a pesar de las limitaciones actuales, estos resultados podrían abrir la puerta a nuevas opciones terapéuticas para mejorar el resultado clínico de los pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas en un futuro no muy lejano". Es una promesa contenida, pero es una promesa. Para miles de españoles diagnosticados cada año con una enfermedad que hasta hace poco era prácticamente una sentencia, eso es más de lo que tenían hace una década.
Citações Notáveis
Estos resultados abren una vía para diseñar nuevas terapias combinadas que puedan mejorar la supervivencia de los pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas— Mariano Barbacid y equipo, en PNAS
Aunque nunca se habían obtenido resultados experimentales como los aquí descritos, todavía no estamos en condiciones de llevar a cabo ensayos clínicos con la triple terapia— Mariano Barbacid
A Conversa do Hearth Outra perspectiva sobre a história
¿Por qué el cáncer de páncreas ha sido tan resistente a los tratamientos durante tanto tiempo?
Porque es un tumor que se oculta bien. Se detecta tarde, cuando ya ha avanzado. Y biológicamente, las células cancerosas de páncreas tienen mecanismos de defensa muy sofisticados. El KRAS mutado es solo una parte del problema.
Entonces, ¿por qué bloquear KRAS en tres puntos en lugar de uno?
Porque si solo cierras una puerta, el cáncer encuentra otra. Es como un sistema de seguridad. Si solo tienes un candado, alguien lo fuerza. Tres candados en tres lugares distintos lo hacen exponencialmente más difícil.
¿Qué significa que los ratones no mostraron toxicidades significativas?
Significa que el tratamiento no los envenenó. Con muchas terapias contra el cáncer, matas el tumor pero también dañas órganos sanos. Aquí, al menos en ratones, la triple combinación fue selectiva. Atacó el cáncer sin destrozar el resto del cuerpo.
¿Por qué Barbacid dice que aún no pueden hacer ensayos en humanos si los resultados en ratones fueron tan buenos?
Porque los ratones no son personas. Lo que funciona en un modelo animal puede fallar en el cuerpo humano por mil razones: metabolismo diferente, sistemas inmunológicos distintos, complejidad biológica que no se puede replicar en un laboratorio. Además, necesitan optimizar las dosis, entender los efectos secundarios reales, asegurar que es seguro.
¿Cuánto tiempo podría pasar antes de que esto llegue a los pacientes?
Es imposible saberlo. Podría ser años. Podrían surgir problemas inesperados. Pero por primera vez en décadas, hay un camino claro. Eso es lo importante.