Logramos desactivar el receptor incluso donde los medicamentos actuales dejan de funcionar
Durante décadas, una categoría entera de proteínas humanas escapó al alcance de la medicina porque su naturaleza cambiante las volvía invisibles para los fármacos convencionales. Investigadores de la Universidad de Columbia Británica han logrado ahora lo que parecía imposible: inmovilizar esas proteínas en estado inactivo y bloquear su capacidad de alimentar tumores, con una afinidad de unión un millón de veces superior a la de los tratamientos existentes. El hallazgo, centrado en el cáncer de próstata pero con horizonte mucho más amplio, recuerda que los límites del conocimiento no son muros permanentes, sino umbrales que esperan la pregunta correcta.
- Proteínas que se mueven como espagueti dentro de las células han desafiado durante décadas el diseño de fármacos, dejando sin tratamiento eficaz enfermedades que van desde el cáncer hasta los trastornos neurodegenerativos.
- El equipo de la doctora Sadar rompió esa barrera al diseñar compuestos que no buscan una estructura fija, sino que abrazan la región flexible de la proteína y la paralizan en un estado inactivo.
- En modelos animales, los nuevos candidatos superaron en eficacia a uno de los tratamientos más usados contra el cáncer de próstata y, crucialmente, siguieron funcionando cuando las terapias convencionales ya habían fallado.
- La afinidad de unión —un millón de veces mayor que la de los fármacos actuales— sugiere que el obstáculo no era la proteína, sino la estrategia con la que se intentaba atacarla.
- El equipo avanza ahora hacia ensayos clínicos en humanos, con la vista puesta en tratamientos más tempranos, menos tóxicos y potencialmente aplicables a una vasta familia de enfermedades con proteínas desordenadas.
Durante décadas, los investigadores chocaron contra un obstáculo que parecía insuperable: ciertas proteínas humanas carecen de forma fija y se mueven sin cesar dentro de las células, lo que las vuelve invisibles para los fármacos tradicionales, diseñados como llaves que necesitan una cerradura estable. Sin embargo, estas mismas proteínas están implicadas en algunas de las enfermedades más devastadoras: cáncer, trastornos neurodegenerativos, patologías cardiovasculares y autoinmunes.
El equipo liderado por la doctora Marianne D. Sadar, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Columbia Británica, lleva años enfrentando este problema. En 2008 desarrolló el primer compuesto capaz de unirse a estas proteínas desordenadas, un hito que llevó dos medicamentos a ensayos clínicos, aunque la unión seguía siendo débil. Ahora, en un estudio publicado en Nature Signal Transduction and Targeted Therapy, el grupo describe una estrategia radicalmente distinta: en lugar de buscar un punto fijo donde aferrarse, los nuevos compuestos interactúan con la región flexible de la proteína, la inmovilizan en un estado inactivo y bloquean su capacidad de activar los genes que impulsan el crecimiento tumoral.
El trabajo se centró en el receptor de andrógenos, proteína central en la mayoría de los cánceres de próstata. Los resultados fueron contundentes: la afinidad de unión de los nuevos fármacos resultó ser un millón de veces superior a la de los tratamientos existentes. En modelos animales, frenaron el cáncer con mayor eficacia que uno de los medicamentos más utilizados en la actualidad y, lo más significativo, mantuvieron su efectividad incluso cuando las terapias convencionales habían dejado de responder, una situación frecuente en pacientes con enfermedad avanzada.
El equipo trabaja ahora para llevar los candidatos más prometedores a ensayos clínicos en humanos, con el objetivo de ofrecer tratamientos administrables en fases más tempranas y con menos efectos adversos. Pero el horizonte va mucho más allá del cáncer de próstata: los investigadores creen que esta estrategia podría aplicarse a numerosas enfermedades en las que intervienen proteínas desordenadas, convirtiendo lo que parecía un callejón sin salida en una nueva frontera para el descubrimiento de fármacos.
Durante décadas, los investigadores han chocado contra una pared aparentemente infranqueable: ciertas proteínas en el cuerpo humano cambian de forma constantemente, moviéndose como espagueti dentro de las células, lo que las hace prácticamente imposibles de atacar con medicamentos convencionales. Ahora, un equipo de la Universidad de Columbia Británica ha encontrado la manera de bloquearlas, un avance que podría transformar el tratamiento del cáncer de próstata y otras enfermedades graves.
El desafío fundamental radica en la naturaleza misma de estas moléculas, conocidas como proteínas intrínsecamente desordenadas. A diferencia de la mayoría de las proteínas, que tienen una estructura tridimensional estable y predecible, estas carecen de forma fija. Esa flexibilidad extrema las hace invisibles a los fármacos tradicionales, que funcionan como llaves diseñadas para cerraduras muy específicas. Pero cuando no hay cerradura estable, la llave no sirve de nada. Sin embargo, estas proteínas problemáticas están implicadas en enfermedades de enorme impacto: cáncer, trastornos neurodegenerativos, patologías cardiovasculares y enfermedades autoinmunes.
El equipo liderado por la doctora Marianne D. Sadar, profesora de Patología y Medicina de Laboratorio en la Facultad de Medicina de la UBC, ha estado trabajando en este problema durante años. En 2008 logró desarrollar el primer compuesto capaz de unirse a este tipo de proteínas, un hito que llevó a dos medicamentos a ensayos clínicos. Pero la unión seguía siendo débil e inestable. Ahora, en un estudio publicado en Nature Signal Transduction and Targeted Therapy, el equipo describe una estrategia completamente nueva: en lugar de buscar un punto fijo donde aferrarse, los nuevos compuestos interactúan con la región flexible de la proteína, la inmovilizan en un estado inactivo y bloquean su capacidad de activar los genes que impulsan el crecimiento tumoral.
El trabajo se centró en el receptor de andrógenos, una proteína clave en la mayoría de los cánceres de próstata. Los investigadores diseñaron varios candidatos farmacológicos y descubrieron algo notable: la afinidad de unión de estos nuevos medicamentos era un millón de veces superior a la de los fármacos existentes dirigidos a las mismas regiones. Cuando probaron estos compuestos en modelos animales, frenaron el crecimiento del cáncer de próstata con mayor eficacia que uno de los tratamientos más utilizados actualmente. Más importante aún: siguieron siendo efectivos incluso cuando las terapias convencionales dejaban de funcionar, una situación que ocurre con frecuencia en pacientes con cáncer avanzado.
La doctora Natalie Strynadka, profesora de Bioquímica y Biología Molecular de la UBC, subraya la magnitud del logro. "Logramos desactivar el receptor de andrógenos incluso en situaciones en las que los medicamentos actuales contra el cáncer de próstata dejan de funcionar", explica el doctor Raymond Andersen, profesor del Departamento de Química de la UBC. Lo que sorprendió al equipo fue la eficacia con la que estas moléculas podían unirse a una proteína sin estructura fija, un problema que parecía irresoluble.
Ahora el equipo trabaja para llevar los candidatos más prometedores a ensayos clínicos en humanos, con el objetivo de desarrollar nuevos tratamientos que puedan administrarse en fases más tempranas de la enfermedad y con menos efectos adversos que los actuales. Pero el alcance potencial va mucho más allá del cáncer de próstata. Los investigadores creen que esta estrategia podría aplicarse a numerosas patologías en las que intervienen proteínas desordenadas, convirtiendo lo que durante décadas se consideró un callejón sin salida en una nueva frontera para el descubrimiento de fármacos. Si el enfoque continúa demostrando su éxito, podría ampliar drásticamente el número de proteínas a las que los científicos pueden dirigirse con medicamentos, abriendo puertas que parecían cerradas para siempre.
Citações Notáveis
Este estudio demuestra que las proteínas que antes se consideraban inabordables farmacológicamente pueden ser tratadas con fármacos con una eficacia notable— Doctora Marianne D. Sadar, investigadora principal
Nuestros fármacos objetivo tenían una afinidad de unión un millón de veces mayor que la de los fármacos existentes dirigidos a estas regiones— Doctora Natalie Strynadka, profesora de Bioquímica y Biología Molecular
A Conversa do Hearth Outra perspectiva sobre a história
¿Por qué estas proteínas desordenadas han sido tan difíciles de atacar durante tanto tiempo?
Porque no tienen una forma fija. Los medicamentos convencionales se diseñan como llaves para cerraduras específicas, pero estas proteínas cambian constantemente de forma dentro de la célula. Es como intentar encajar una llave en una cerradura que se mueve y se transforma continuamente.
¿Qué hace diferente el nuevo enfoque?
En lugar de buscar un punto estable donde aferrarse, los nuevos compuestos interactúan con la región flexible de la proteína y la inmovilizan en un estado inactivo. Es como atrapar el espagueti en movimiento y congelarlo en una posición donde no puede hacer daño.
¿Cuán significativa es la mejora en términos de eficacia?
La afinidad de unión es un millón de veces superior a la de los medicamentos existentes. En los modelos animales, estos compuestos frenaron el cáncer de próstata mejor que los tratamientos más utilizados actualmente, incluso cuando esos tratamientos ya no funcionaban.
¿Esto significa que pronto habrá nuevos medicamentos disponibles?
No inmediatamente. Los investigadores ahora trabajan para llevar los candidatos más prometedores a ensayos clínicos en humanos. Ese proceso toma tiempo, pero el objetivo es desarrollar tratamientos que se puedan administrar en fases más tempranas con menos efectos adversos.
¿El impacto se limita al cáncer de próstata?
No. Los investigadores creen que esta estrategia podría aplicarse a muchas otras enfermedades donde intervienen proteínas desordenadas: trastornos neurodegenerativos, patologías cardiovasculares, enfermedades autoinmunes. Lo que parecía un callejón sin salida podría convertirse en una frontera completamente nueva para el descubrimiento de fármacos.